Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica
ESPECIALIDADES MEDICINALES
Disposición 3311/2001
Establécense las condiciones en las cuales deberán realizarse los estudios de bioequivalencia/biodisponibilidad de las especialidades medicinales que contengan como principio activo individual uno de los antirretrovirales utilizados para el tratamiento de la infección con el virus de la inmunodeficiencia humana, tanto para las actualmente en comercialización, como las registradas y no comercializadas.
Bs. As., 22/6/2001
VISTO la Ley 16.463, el Decreto Nº 150/92 y sus modificaciones, la
Resolución de la Secretaría de Políticas y Regulación Sanitaria Nº
40/01, las Disposiciones ANMAT Nº 3185/99 y 5330/97, el Expediente Nº
1-47-6036/01-5, y
CONSIDERANDO:
Que por la mencionada resolución secretarial se estableció la
obligación de realizar estudios de bioequivalencia/biodisponibilidad,
para todas las especialidades medicinales que contengan como principio
activo por lo menos uno de los antirretrovirales utilizados para el
tratamiento de la infección con el Virus de la Inmunodeficiencia
Humana, y los que se vayan incorporando, con la formulación que se
comercializa o se comercializará en el país, debiendo cumplirse con la
normativa establecida por las Disposiciones ANMAT Nº 5330/97 y 3185/ 99.
Que de conformidad a lo estipulado en el art. 2º de la aludida
resolución, esta Administración determinará las condiciones dentro de
las cuales deberán realizarse los estudios de equivalencia y,
eventualmente los de bioequivalencia/biodisponibilidad, de acuerdo,
entre otros factores, a las características biofarmacéuticas de cada
uno de los principios activos implicados, a través del dictado de las
normas reglamentarias o de carácter operativo que hagan al cumplimiento
de lo ordenado en la misma, implementando las medidas para su
cumplimiento efectivo.
Que la epidemia de infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana (HIV) constituye un relevante y creciente problema para la salud
de nuestra población, el que es enfrentado, entre otros medios,
mediante el empleo de drogas antirretrovirales, las cuales, utilizadas
en forma apropiada, han demostrado aumentar el tiempo de sobrevida de
los infectados y su calidad de vida, pese a la producción de efectos
adversos significativos.
Que aunque no existe una clara evidencia de la duración óptima del
tratamiento, el mismo suele ser prolongado, usualmente bajo la
modalidad de varias drogas antirretrovirales combinadas, y
frecuentemente con el agregado de otros medicamentos para el
tratamiento o profilaxis de las complicaciones que pueden aparecer en
el curso de la infección.
Que por su frecuente asociación y largo período de administración las
drogas antirretrovirales tienen una alta probabilidad de generar
interacciones y/o efectos adversos de diferente magnitud.
Que la exposición del virus a las drogas antirretrovirales se acompaña
de la selección de variantes al tratamiento, incluso multirresistentes,
proceso que parece facilitado por la falta de adherencia al tratamiento
y la resultante exposición a concentraciones subterapéuticas de estas
drogas.
Que la aparición de resistencia contra estas drogas hace desaparecer
los beneficios del tratamiento a nivel individual y genera una amenaza
cierta para el conjunto de la población.
Que el Ministerio de Salud de la Nación ha adoptado una política activa
para garantizar el acceso de los individuos infectados al tratamiento
antirretroviral, constituyendo la medida que se adopta por la presente
un complemento necesario de la misma.
Que, concordando con la posición de muchos organismos internacionales,
es de interés nacional promover la adopción de políticas de garantía de
calidad de medicamentos antirretrovirales, sean éstos de marca o
genéricos, conforme a los patrones aceptados internacionalmente,
incluyendo la exigencia de la realización de pruebas de bioequivalencia
y biodisponibilidad.
Que las normativas nacionales vigentes posibilitan la autorización de
la producción y comercialización de medicamentos, en base a su
similitud con otras formulaciones existentes en nuestro país o en
países de alta vigilancia sanitaria.
Que esta situación permite la presencia en el mercado local de
medicamentos antirretrovirales de diferentes establecimientos
productores, con principio activo de diverso origen y con diferente
nombre comercial, lo cual es atípico y diferente con respecto a la
existente en los países de alta vigilancia sanitaria.
Que oportunamente se elaboró una propuesta tentativa, la que fue
consultada con las autoridades de la Unidad Coordinadora-Ejecutora de
VIH/SIDA y ETS, con las cámaras representativas de los fabricantes de
medicamentos a base de antirretrovirales y con organizaciones no
gubernamentales que oportunamente manifestaron su interés y
preocupación en el tema, cuyas posiciones fueron tomadas en
consideración.
Que en dicha propuesta se diferenciaban los principios activos entre
los que requerían estudios formales de bioequivalencia in vivo y los
que sólo requerían prueba de equivalencia farmacéutica in vitro.
Que el Departamento de Farmacovigilancia de la ANMAT ha registrado más
de 100 comunicaciones de eventos adversos con diversas formulaciones de
drogas antirretrovirales, incluyendo falta de eficacia, demostrando que
estas drogas generan problemas en su uso cotidiano tanto en términos de
efectos adversos como de falta de eficacia, pero que los mismos afectan
a la mayoría de las marcas disponibles en nuestro mercado, sin permitir
a priori atribuirlos preferentemente a alguna de ellas.
Que corresponde establecer las condiciones en las cuales deberán
realizarse los estudios de bioequivalencia/biodisponibilidad de las
drogas antirretrovirales, fijando además el cronograma operativo para
dar cumplimiento a los mismos, de acuerdo a las características
biofarmacéuticas de cada uno de los principios activos implicados.
Que la Dirección de Asuntos Jurídicos ha tomado la intervención de su competencia.
Que se actúa en uso de las facultades conferidas por los Decretos Nº
1490/92 y 847/00, y por el art. 2º de la Resolución 40/01 de la
Secretaría de Políticas y Regulación Sanitaria.
Por ello,
LA COMISION INTERVENTORA EN LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA
DISPONE:
Artículo 1º — Establécense las
condiciones en las cuales deberán realizarse los estudios de
bioequivalencia/biodisponibilidad de las especialidades medicinales que
contengan como principio activo individual uno de los antirretrovirales
utilizados para el tratamiento de la infección con el virus de la
inmunodeficiencia humana, tanto para las actualmente en
comercialización, como las registradas y no comercializadas, de
conformidad a lo determinado en los ANEXOS I y II de la presente
disposición, que forman parte integrante de la misma. La ANMAT
establecerá un cronograma complementario para las especialidades
medicinales no contempladas en el Anexo I.
Art. 2º — Los estudios se
realizarán de acuerdo a los procedimientos y principios establecidos en
las Disposiciones Nº 5330/97 y 3185/99.
Art. 3º — Los titulares de las
especialidades medicinales de referencia que incumplan lo establecido
en la presente disposición, se harán pasibles de las sanciones
establecidas en la Ley 16.463 y en el Decreto Nº 341/92, en ejercicio
de las atribuciones conferidas por el Decreto Nº 1490/92.
Art. 4º — Anótese, comuníquese
a CILFA, CAEME, COOPERALA, CAPGEN, CO.M.RA, SAFYBI, C.O.F.A.,
publíquese, dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial.
Cumplido, archívese PERMANENTE. — Norberto Pallavicini. — Roberto
Lugones.
ANEXO I
1. Sólo se incluirán en la primera serie de evaluaciones los preparados
que contienen drogas antirretrovirales individuales en
comercialización, y las registradas y aun no comercializadas. Las
asociaciones o las formulaciones que se presenten en el futuro serán
analizadas individualmente.
2. El criterio general se basa en el sistema de clasificación
biofarmacéutica de medicamentos: las drogas de alta solubilidad y alta
permeabilidad deberán demostrar equivalencia in vitro; el resto deberá
realizar estudios in vitro e in vivo.
3. La siguiente Tabla presenta el cronograma a utilizar para la presentación de los resultados de los estudios:
DROGA
|
ENSAYO A REALIZAR
|
FECHA LIMITE
|
ABACAVIR
|
IN VITRO
|
30 días a partir de a publicación en Boletín Oficial
|
ESTAVUDINA
|
IN VITRO |
30 días a partir de a publicación en Boletín Oficial |
LAMIVUDINA
|
IN VITRO |
30 días a partir de a publicación en Boletín Oficial |
ZALCITAVINA
|
IN VITRO |
30 días a partir de a publicación en Boletín Oficial |
ZIDOVUDINA
|
IN VITRO E IN VIVO
|
180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial |
AMPRENAVIR
|
IN VITRO E IN VIVO |
180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial |
DELAVIRDINA
|
IN VITRO E IN VIVO |
180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial |
DIDANOSINA
|
IN VITRO E IN VIVO |
180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial |
EFAVIRENZ
|
IN VITRO E IN VIVO |
180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial |
INDINAVIR
|
IN VITRO E IN VIVO |
180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial |
NELFINAVIR
|
IN VITRO E IN VIVO |
180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial |
NEVIPARINA
|
IN VITRO E IN VIVO |
180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial |
RITONAVIR
|
IN VITRO E IN VIVO |
180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial |
SAQUINAVIR
|
IN VITRO E IN VIVO |
180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial |
4. Las empresas titulares de más de un certificado de productos que
requieran estudios in vitro e in vivo podrán presentar una propuesta de
desdoblamiento de fechas, a condición de que al menos uno de ellos
tenga los resultados de su estudio in vivo presentados para el
31/12/2001 y el resto esté completado para el 31/12/02. La decisión
final sobre la razonabilidad de tales propuestas y el orden en que
serán estudiadas las especialidades medicinales involucradas será
tomada por la ANMAT en el término de 15 días.
ANEXO II
Para asegurar que los lotes de productos que serán sometidos a estudios
de biodisponibilidad posean características consistentes con aquellas
de los lotes administrados a pacientes, se hace necesario calificar, en
forma inequívoca, los parámetros técnicos inherentes al proceso de
producción, comenzando con la calidad de las materias primas hasta las
posibles variaciones en la liberación del fármaco que podrían
producirse a lo largo de la vida útil del producto.
Los estudios que se consideran a continuación constituyen una guía de
las especificaciones que es necesario establecer para asegurar la
reproducibilidad de las características de un lote. En todos los casos,
el aporte de datos históricos de lotes anteriores puede ser un elemento
valioso en la evaluación de la documentación presentada.
Esta guía se aplicará cada vez que sea necesario remitir a la autoridad
sanitaria la documentación para obtener la autorización para realizar
los ensayos establecidos en la presente disposición, aunque parte de la
información debe ser generada durante el desarrollo del producto.
PROCEDIMIENTO
Validación de los métodos analíticos en el caso de métodos no codificados en farmacopeas reconocidas internacionalmente.
Otras propiedades fisicoquímicas: En algunas drogas, propiedades
fisicoquímicas particulares pueden tener un impacto significativo en la
biodisponibilidad de acuerdo a la información científica internacional
publicada y disponible; en tales casos deben realizarse los estudios
correspondientes empleando un procedimiento apropiado.
2. EXCIPIENTES
Se deberá presentar para cada excipiente, independientemente de la
cantidad presente en la fórmula, aparezcan o no en el producto
terminado:
Ensayos y especificaciones que incluyan: Identificación, ensayos de
pureza y valoración. Validación de los métodos analíticos en el caso de
métodos no codificados en farmacopeas reconocidas internacionalmente.
Tecnología de producción
Metodología: Deberá detallarse la metodología de producción y el
laboratorio deberá demostrar en forma fehaciente que está en
condiciones de asegurar consistencia en los resultados obtenidos con
diferentes lotes.
A continuación se detalla la información que, es necesario adjuntar para su evaluación a fin de
cumplir con los objetivos de la presente reglamentación.
Parte general
Se deberá remitir la información que se detalla a continuación:
Nombre y domicilio del laboratorio titular del registro.
Nombre del director técnico.
Nombre y domicilio del elaborador (consignar todos los laboratorios
externos que intervienen en el proceso productivo y en qué etapa lo
hacen).
Fórmula cuali-cuantitativa completa.
Número de lote y tamaño, indicando si se trata de un lote industrial o piloto. 1
Materias primas
PRINCIPIO ACTIVO
Ensayos y especificaciones que incluyan: Identificación, ensayos de pureza y valoración.
Producto semielaborado y terminado
Ensayos y especificaciones que incluyan: Identificación, y valoración;
validación de los métodos analíticos en el caso de métodos no
codificados en farmacopeas reconocidas internacionalmente.
Propiedades fisicoquímicas de los productos intermedios: En general,
las características fisicoquímicas de los productos semielaborados
constituyen parámetros críticos cuyos límites de aceptación podrán
establecerse para obtener lotes de producto terminado reproducibles.
Disolución: Se deberá aportar la metodología y especificaciones de la
prueba de disolución y los resultados obtenidos con el lote bajo
estudio. En caso de que la prueba de disolución no esté codificada en
alguna farmacopea internacionalmente reconocida, se deberá adjuntar la
validación del método analítico empleado en la prueba.
Observaciones
Una vez completados y aceptados los estudios de Biodisponibilidad,
deberá remitirse al INAME, una copia de los resultados, a fin de
validar las especificaciones de calidad “in vitro” establecidas, y que
sirvan como referencia para ulteriores modificaciones del medicamento.
———————
1 En todos los casos se deberán reservar 4 (cuatro) porciones del lote a utilizar en el estudio según el siguiente esquema:
1) Una porción se utilizará para realizar el estudio.
2) Otra porción lacrada será retenida por el laboratorio y utilizada en caso de fallas en el estudio.
3) Una porción en cantidad suficiente para repetir 5 (cinco) veces
todos los ensayos de control de calidad, será lacrada y conservada en
el INAME.
4) Una porción igual a la anterior será mantenida por el laboratorio.
5) El resto del lote será conservado por el laboratorio y reservado para verificaciones futuras.
